近日，共識一流期刊Cell Metabolism雜誌在線發表了我校郝海平教授團隊題為Psychological Stress-induced Microbial Metabolite Indole-3-acetate Disrupts Intestinal Cell Lineage Commitment的最新研究成果。該研究揭示了慢性精神應激誘導腸上皮細胞損傷易感性的腦-腸信號傳遞與代謝調控新機製，並發現了具有臨床監測應用價值的菌群代謝標誌物。我校藥學院博士生魏崴、碩士畢業生劉雅利以及博士後侯園龍為本文的共同第一作者，郝海平教授、王廣基院士、鄭嘯教授與東南大學袁勇貴教授為共同通訊作者，彩神為論文第一通訊單位。該論文被Cell Metabolism雜誌選為3月刊封麵文章，同時，Nature主頁以NEWs的形式對該研究進展進行同步報道。

流行病學研究表明，長期暴露於精神心理壓力會驅動多種疾病的發生發展。例如，現代社會慢性精神心理壓力與炎症性腸病、腸易激綜合征等腸道疾病高發密切相關。然而，目前人們對於精神應激下腦-腸雙向信號傳遞機製，特別是心理壓力如何傳遞並擾動腸道內穩態仍然知之甚少。圍繞以上問題，郝海平教授團隊基於前期建立的慢性束縛應激小鼠模型及足底電擊模型，發現慢性心理壓力暴露會引發不可逆的小腸上皮細胞功能紊亂。通過類器官培養、腸幹細胞分化譜係示蹤及多組學方法，團隊發現以上表型與精神應激下小腸幹細胞（ISC）線粒體生物能和功能穩態破壞有關。團隊進一步通過化學幹預、無菌小鼠、代謝組學及工程菌構建等實驗手段發現鼠乳杆菌(L. murinus) 及代謝物吲哚-3-乙酸（IAA）在應激誘導的ISC譜係分化異常中發揮關鍵作用。後續機製研究表明IAA作為代謝信號抑製ISC線粒體生物能從而以細胞固有的方式破壞其譜係分化、加重腸上皮細胞損傷，而補充三羧酸循環中間體α-酮戊二酸可有效挽救IAA 誘導的體內外損傷。最後，研究團隊在患有不同精神困擾的臨床患者中證實精神應激下腸道菌群IAA產生能力持續增加並與腸道功能障礙相關。

該研究通過多學科技術手段，揭示了精神應激下微生物失調驅動腸幹細胞分化異常的信號分子及其機製，為後續開展腦腸軸信號傳遞、靶標發現及藥物精準幹預研究提供了新思路與潛在新靶點。該研究工作受到國家重點研發計劃、國家自然科學基金創新研究群體項目、國家高層次青年人才計劃、彩神興藥學者計劃等資助，得到多靶標天然藥物全國重點實驗室及江蘇省藥物代謝動力學重點實驗室等平台的大力支持。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00477-1

Nature官網報道鏈接：https://www.nature.com/articles/d41586-024-00188-4

示意圖

（供稿單位：藥學院，撰寫人：劉華，審核人：沈玲玲）