近日，權威期刊Advanced Functional Materials在線發表了我校理學院鍾文英教授團隊的最新研究成果“Triple Enzyme-Regulated Molecular Hydrogels for Carrier-Free Delivery of Lonidamine”。鍾文英教授和徐克明副研究員為本文的共同通訊作者，課題組2018級博士生吳燦為本文第一作者，彩神為本文唯一通訊單位。論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202104418。

腫瘤微環境中存在多種高表達的生物酶，這些酶對腫瘤的發生、發展和轉移至關重要。由於廣泛存在於癌細胞的多個細胞器，它們往往無法被小分子藥物精準靶向。近年來，利用生物酶來調控超分子自組裝，構建水凝膠載藥體係，是腫瘤診療的新策略之一。其中，酶促自組裝（Enzyme-Instructed Self-Assembly）可利用癌細胞高表達的堿性磷酸酶或其他蛋白酶，觸發多肽小分子自組裝形成納米纖維，進而選擇性殺死癌細胞。由於自組裝多肽分子具有良好的靶向性和生物相容性，這類超分子水凝膠在腫瘤診療上備受關注。

鑒於此，該團隊設計了一種具有三酶響應性的自組裝多肽分子LND-1p-ES，用於藥物氯尼達明（Lonidamine，簡稱LND）的無載體遞送。LND-1p-ES主要組成部分有：（i）LND作為頭基，既可增強多肽的自組裝能力，又能在胞內蛋白酶作用下緩慢釋放純藥；（ii）Gly-Phe-Phe-Tyr序列，用於增強多肽序列的自組裝能力；（iii）磷酸化酪氨酸部分，作為堿性磷酸酶（ALP）的底物；（iv）琥珀酸單酯部分，作為酯酶（CES）的底物。由於ALP位於細胞膜和細胞質，而CES主要位於細胞質，因此癌細胞高表達的ALP和CES可對LND-1p-ES的胞內自組裝進行時空調控。細胞膜表麵的ALP首先催化LND-1p-ES轉化為LND-1-ES，觸發初級自組裝。之後，LND-1p-ES/LND-1-ES進入細胞質，在胞內ALP和CES共同作用下轉化為凝膠因子LND-1-OH。後者在細胞內形成致密的納米纖維網絡，不僅能幹擾肌動蛋白的組裝、提高癌細胞的ROS水平，還可作為藥物儲庫，在胞內蛋白酶的作用下緩慢釋放LND，通過破壞線粒體功能誘導癌細胞死亡。

該研究的主要創新點：設計的LND-1p- ES分子集藥物與載體於一體，並利用三酶時空調控其自組裝過程，將LND前藥選擇性遞送至癌細胞。與LND純藥、單酶響應性或無響應性對照水凝膠相比，LND-1p-ES水凝膠治療組的體內外抗癌效果顯著。此外，LND-1p-ES水凝膠在注射部位刺激性小，對小鼠主要器官的形貌無明顯影響，表現出具有良好的生物相容性。該研究利用癌細胞高表達的多種生物酶來增強氯尼達明的抗癌效果，為多肽納米材料的構建和藥物遞送提供了一種通用策略。未來，可利用病灶部位存在的其他信號分子，調控多肽-藥物偶聯分子的自組裝行為，在疾病靶向的功能性軟材料的開發上具有良好的應用前景。

該研究工作獲得國家自然科學基金麵上項目（編號：51973234，21775165），江蘇省基礎研究計劃麵上項目（編號：BK20191326）和彩神雙一流學科高原項目（編號：CPU2018GY25）等資助。

（供稿單位：理學院，撰寫人：徐克明，審稿人：吳旻玥）