大多數疾病都與蛋白的表達或活性異常有關，有選擇性地消除致病蛋白，將有利於鏟除致病隱患。

        目前，絕大部分藥物是蛋白質抑製劑，它們通過與致病蛋白特異性地結合，來抑製其活性取得治療效果。但目前適合結合抑製劑的致病蛋白數量有限，不到潛在致病蛋白總數的20%，80%的蛋白為不可成藥靶點。

        靶向蛋白降解技術便是一項特異性地識別靶蛋白，利用細胞內固有的蛋白質降解途徑直接降解靶蛋白的新技術，這相當於在細胞內找到致病的靶子，並將它們“根除”。

        靶向蛋白降解技術的研究應用為藥物研發提供了新的研究方向，也得到投資界越來越多的關注。

        5月13日，位於江蘇的醫諾康生物醫藥有限公司宣布完成近億元天使輪融資，本輪融資資金將主要用於兩個靶向蛋白降解平台的擴展與應用，推進多項腫瘤和腫瘤免疫藥物管線研發。

        靶向蛋白質降解技術究竟是什麽，將為人類健康帶來福音，又麵臨哪些挑戰和機遇？

        什麽是靶向蛋白降解藥物？

        諾獎研究奠定理論基礎，“定位”目標蛋白將其降解

        蛋白質是構成包括人類在內的一切生物的基礎，它們在生物體內不斷地產生，又不斷地死亡。

        20世紀七八十年代，以色列科學家阿龍·西查諾瓦、阿弗拉姆·赫爾什科和美國科學家伊爾溫·羅斯經過多年研究，發現了泛素介導的蛋白質降解，即泛素通過給蛋白質“貼標簽”，幫助人體將那些被貼上標記的蛋白質進行“廢物處理”， 使它們自行破裂、自動消亡，他們因此獲得2004年的諾貝爾獎。

        泛素是一種多肽，由76個氨基酸構成，它能與蛋白質形成牢固的共價鍵，蛋白質一旦被它標記上，就會被送到細胞內的“垃圾處理廠”——蛋白酶體進行降解。

        “靶向蛋白降解（TPD）藥物，就是借用細胞本身的泛素-蛋白酶體係統，有選擇性地將致病蛋白清除掉。”醫諾康創始人解維林博士向科技日報記者解釋。

        TPD的概念最早於1999年提出，2001年，學者們提出了更為具體的蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）概念，合成了第一個靶向蛋白降解的嵌合分子。2013年，PAOTAC領域的第一家上市公司Arvinas誕生。

        彩神李誌裕教授告訴科技日報記者：“PROTAC像一個‘媒人’，將靶向蛋白募集到 E3泛素連接酶進行泛素化標記，並使靶向蛋白被蛋白酶體識別、降解的新型藥物分子。”

        目前，TPD領域還發展出了分子膠、降解標簽、溶酶體靶向嵌合體、自噬小體綁定化合物等技術，大大拓展了可降解的底物範圍。

        “TPD藥物基於細胞內蛋白降解途徑來進行蛋白降解，有望使許多已知的不可成藥靶點成為可成藥靶點，並有望克服耐藥性問題。”解維林說。

        靶向蛋白降解藥物有哪些潛力？

        在治療癌症、神經退行性疾病、自身免疫性疾病等領域展現前景

        近幾年，TPD藥物開發領域發展迅猛。

        李誌裕介紹，2019年，由Arvinas公司開發用於治療前列腺癌的ARV-110成為第一個進入臨床試驗的PROTAC，其後3年間又有超過10個PROTAC及分子膠也開始臨床試驗，絕大部分的適應症集中在腫瘤領域。2021年12月，Arvinas披露了ARV-471治療晚期乳腺癌的Ⅰ期臨床數據，ARV-471具有良好的安全性。Kymera公司目前正在開展PROTAC用於治療類風濕性關節炎、過敏性皮炎的Ⅰ期臨床。

        相比PROTAC，分子膠的進展更快，目前已有分子膠的藥物上市，如用於骨髓瘤治療的來那度胺和泊馬度胺。

        在國內，百濟神州、海思科已分別有腫瘤類藥物進入臨床I期試驗。

        據不完全統計，截至2022年5月5日，中國在研的蛋白降解藥物共有43款，包括10款臨床階段藥物和33款臨床前階段藥物。它們的主要適應症為癌症，也涉及阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、雄激素性脫發等其他疾病。

        “雖然TPD的研究目前主要集中在抗腫瘤藥物的研發，但其潛在的應用領域將會非常廣泛，這是由於泛素-蛋白酶體係統（UPS）控製了多種蛋白的降解，從而可調控各種不同類型細胞的功能；同時，藥物學家已經發現並成功應用了‘劫持’細胞內UPS的蛋白降解技術，即分子膠和PROTAC，這為之後TPD藥物的開發帶來極大的便利。”解維林說。

        在他看來，分子膠和PROTAC的優勢在於，它們有利於減少藥物由於脫靶造成的副作用，也可以克服抑製劑藥物由於靶蛋白表達增高和變異引起的抗藥性，還可以清除靶蛋白，消除其生物活性而增加藥效。

        李誌裕認為，與傳統療法相比，TPD藥物極大地擴展了可成藥蛋白靶點的範圍。此外，相較於傳統小分子抑製劑隻能阻斷靶蛋白的部分功能，TPD藥物降解靶蛋白後可消除其所有功能。

        “還有，蛋白靶向降解劑在蛋白被降解後，可以被釋放出來，繼續靶向其他蛋白，從而迅速降低靶向蛋白的水平。這種將藥效學和藥代動力學分離開的潛力，意味著短暫的降解劑作用可能導致對信號通路的長久影響。”李誌裕說。

        靶向蛋白降解藥物還麵臨哪些挑戰？

        縮小分子量、豐富“工具箱”、提高生物利用度

        雖說三位諾獎得主的研究成果奠定了靶點蛋白降解的理論基礎，但TPD新藥的研發直到近年才有了實質性進展，其中的技術挑戰不言而喻。

        “這些挑戰來自生物學和藥物化學領域，例如如何設計、篩選、找到具有良好成藥性的分子。”解維林解釋。

        分子量大，被專家們認為是研發降解劑PROTAC首要的難題。“根據‘類藥五規則’，小分子藥物的分子量要在500道爾頓以下，但PROTAC分子量大都在700以上，分子量大會導致化合物透膜率低。在篩選PROTAC分子時，化合物是否可以進入細胞也是關鍵指標之一。大部分靶蛋白都是處於細胞內的，隻有PROTAC分子足夠小，能穿過細胞膜，才會提高降解活性。”李誌裕說，脂溶性也影響著PROTAC的生物利用度，如果一個分子能盡可能多地穿透細胞膜，藥物的利用度才會高，但PROTAC分子又大多滲透性不高，要想讓藥物發揮活性，就得給予高劑量，這便又要解決潛在的毒副作用，以及藥效不佳等難題。

        “對於分子膠降解劑來說，目前研發的新藥還大多限於CRBN，它是E3泛素連接酶的組成分子，是免疫調節劑的直接作用靶點。但即便是通過CRBN路徑進行降解的蛋白質，許多蛋白的功能還不清楚，針對致病靶點的大多數分子膠還很難設計。”解維林表示。

        專家們表示，E3連接酶的種類約600個，為防止CRBN出現耐藥性，還需要研發更多可應用的，而且在人體廣泛分布的E3連接酶，豐富蛋白質降解劑的“工具箱”。

        值得欣喜的是，隨著研究的深入，Dialectic Therapeutics公司的BCL-xL降解劑DT2216已將VHL作為E3連接酶，目前處於I期臨床試驗階段。此外，MDM2、RNF14、β-TRCP 、clAP 、RNF、DCAF16等E3連接酶也在研發中。

        “目前絕大部分降解的蛋白是細胞內的，又該如何有效降解膜蛋白，這方麵的研究還很少。”解維林說。

        當靶向蛋白降解藥物的研發熱潮呼嘯而來時，對藥物的驗證標準和指南也亟須建立。李誌裕指出，很多蛋白質具有生理功能，去除整個蛋白質也可能帶來毒性，並且可能難以預測，其次，較大化合物的合成很複雜，減慢了開發速度並增加了成本，這需要優化合成步驟。

        “不過，不可否認的是，TPD已經催生出前所未有新藥研發機會，鑒於其擁有比現有的抑製劑更好的療效和更廣闊的應用範圍，有望從根本上解決很多過去難以治療的疾病，如各種腫瘤以及神經退行性疾病，許多業內人士認為，其未來的市場潛力將高達數萬億美元。”對於未來，解維林充滿信心。

來源：2022年05月24日 科技日報

通訊員：薑晨  記者：金鳳