近日,國際權威期刊Molecular Cancer(IF:27.401)在線發表了彩神基礎醫學與臨床藥學學院丁選勝教授團隊的最新研究成果“Cholesterol promotes EGFR-TKIs resistance in NSCLC by inducing EGFR/Src/Erk/SP1 signaling-mediated ERRα re-expression”。丁選勝教授和廣州醫科大學張建業教授為本文通訊作者,課題組成員潘珍珍、王凱和王喜鳥為本文的共同第一作者,我校為本文第一通訊單位。
據統計,肺癌的全球發病率和死亡率為惡性腫瘤之首。其中,非小細胞肺癌(NSCLC)約占所有病例的85%。表皮生長因子受體(EGFR)是我國NSCLC患者最常見的驅動基因,以EGFR為靶點研發的藥物已成為臨床治療NSCLC的重要手段,且療效尚佳。然而,基於表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑(EGFR-TKIs)的獲得性耐藥限製了其臨床應用。因此,如何應對耐藥性的發生發展已成為EGFR-TKIs用於晚期NSCLC治療的關鍵性挑戰,對耐藥機製的深入研究有助於新的生物標誌物和藥物治療的新靶點發現,進而推進新藥研發和製定聯合治療策略。
膽固醇與EGFR-TKIs耐藥的相關性一直是本課題組的重點研究方向。前期研究發現對吉非替尼耐藥的NSCLC細胞具有胞內總膽固醇水平升高的特點,然而研究還未係統揭示膽固醇增多的現象是否普遍存在於吉非替尼和奧希替尼耐藥的NSCLC細胞中,且高膽固醇水平與EGFR-TKIs獲得性耐藥機製的關係也尚不明確。因此,課題組圍繞上述關鍵問題繼續展開研究。
研究發現,膽固醇水平升高是存在於吉非替尼和奧希替尼耐藥細胞的普遍現象,並且升高的膽固醇在脂質筏累積,能夠通過激活EGFR/ Src/Erk信號軸介導轉錄因子SP1發生核轉位,SP1直接與雌激素相關受體α(ERRα)啟動子結合,使其在EGFR-TKIs存在的情況下發生轉錄,進而產生EGFR-TKIs的獲得性耐藥。該研究結果表明膽固醇/EGFR/Src/Erk/SP1軸介導的ERRα表達促進了EGFR-TKIs耐藥癌細胞的存活。此外,該研究還證明了降低膽固醇和下調 ERRα 有望成為 NSCLC 的有效輔助治療手段。
文章鏈接:https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01547-3
膽固醇促進EGFR-TKIs耐藥分子機製
(供稿單位:基礎醫學與臨床藥學學院,撰寫人:何聿嫻,審稿人:吳旻玥)