近日，國際著名期刊Journal of the American Chemical Society （IF: 16.383）在線發表了我校藥學院王磊/尤啟冬團隊題為“Protein phosphatase 5-recruiting chimeras for accelerating apoptosis signal-regulated kinase 1 dephosphorylation with antiproliferative activity”的最新研究成果。課題組博士後張秋月為本文的第一作者，王磊副教授、尤啟冬教授、張連山教授為本論文的通訊作者，彩神為本論文的第一通訊單位。

近年來，王磊/尤啟冬團隊圍繞靶向分子伴侶係統複雜蛋白相互作用的小分子藥物設計開展了大量研究工作，基於伴侶係統與底物識別機製提出了多種分子設計新策略並取得了多項重要研究成果（J.Med.Chem. 2022, 65, 8144-8168; J.Med.Chem. 2022, 65, 10809-10847; J.Med.Chem. 2022, 65, 8091-8112; J.Med.Chem. 2021, 64, 8916-8938; J.Med.Chem. 2020, 63,1281-1297; Acta. Pharm Sin. B. 2020, 10, 1904-1925; Sci Adv. 2019, 5, eaax2277）。

本研究在前期工作基礎上，基於HSP90-CDC37-PP5-Kinases分子伴侶體係特點，設計小分子精確地調控底物蛋白的異常磷酸化。本研究以共伴侶蛋白PP5的磷酸酶功能為基礎，通過將PP5和底物蛋白ASK1的小分子配體通過化學連接鏈相連，發現了PhoRCs磷酸酶募集嵌合體多特異性小分子DDO3711，可特異性將p-ASK1T838去磷酸化，解決了胃癌細胞中因 ASK1 的過度磷酸化而導致的細胞異常增殖問題。DDO3711能夠以直接結合並拉近 ASK1 和 PP5 的方式來促進p-ASK1T838的去磷酸化調控，進而抑製ASK1下遊信號通路JNK、p-38的激活以及細胞周期相關蛋白CDK4/6、cyclin D1的表達，最終實現了顯著的抗胃癌細胞增殖效果。以上研究充分利用了共伴侶蛋白PP5的磷酸酶功能，巧妙地設計小分子調控劑將其與過度磷酸化的底物蛋白相連，在不影響底物蛋白表達的同時，實現了對其磷酸化過程的精準調控，為小分子調控蛋白的翻譯後修飾過程提供了重要研究思路與範例。

該工作獲得了國家自然科學基金重點項目、麵上項目、青年項目（82173741, 82003582, 81930100），江蘇省自然科學基金青年項目（BK20190559）以及中國科協青年人才托舉工程項目（2021QNRC001）的資助。

原文鏈接: https://doi.org/10.1021/jacs.2c10759

分子設計原理示意圖

（供稿單位：藥學院，撰寫人：劉華，審稿人：黃欣）