近日，權威期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the U. S. A. （IF: 12.779）在線發表我校藥物科學研究院劉瀟璿教授團隊與法國國家科學研究院-馬賽跨學科納米研究中心彭玲研究員團隊合作的最新研究成果：Cargo-selective and adaptive delivery of nucleic acid therapeutics by bola-amphiphilic dendrimers。我校藥物科學研究院博士後陳家軒（我校與法國艾克斯-馬賽大學聯合培養博士）和博士後朱丹丹為本文共同第一作者。我校藥物科學研究院劉瀟璿教授和法國國家科學研究中心-馬賽跨學科納米研究中心彭玲研究員為本文共同通訊作者。主要合作者還包括我校藥物科學研究院張燦教授、法國健康與醫學研究院馬賽癌症研究中心Juan Iovanna研究員、意大利裏雅斯特大學和波蘭羅茲大學的Sabrina Pricl教授。

核酸藥物(nucleic acid therapeutics)可以從基因水平調控各種疾病的致病靶標，包括傳統意義上“不可成藥”的靶標，以實現對疾病的精準治療；同時，其還具有設計靈活簡便、靶向特異性強、研發周期短、臨床開發成功率高等優點，是一類極具發展前景的創新藥物。然而, 核酸藥物穩定性差、生物利用度較低，且在還麵臨靶組織富集和靶細胞高效轉運等挑戰，致使其成藥性低。此外，不同類型的核酸藥物的性質（大小、尺寸、構象等）千差萬別、作用位點和機製各不相同，由此它們在體內輸運過程中麵臨的挑戰也不盡相同。因此，亟待開發一類安全、高效，且適用於不同類型核酸遞送的載體平台技術，以突破核酸藥物的成藥性瓶頸，推進各類核酸藥物的臨床轉化。

為攻克上述瓶頸問題，劉瀟璿教授團隊和彭玲研究員團隊合作成功開發了一種基於bola型兩親性樹形分子（bola-amphiphilic dendrimer）的載體平台, 通過調控樹形分子的代數、核酸分子的大小以及bola樹形分子與核酸分子之間多價協同作用，實現不同類型核酸藥物（siRNA和DNA）選擇性和適應性遞送，用以精準治療惡性腫瘤。研究發現，更高代數的bola樹形分子bola8A能更有效地將大尺寸質粒DNA 壓縮成更小的納米複合物，顯著提高了複合物在靶細胞的攝取，展現出更為優異的DNA轉染活性；較低代數的bola樹形分子bola4A則在有效保護短鏈siRNA分子的同時，能更高效地促進siRNA 的胞內釋放，進而發揮強有力的基因沉默效果。與此同時, 基於該bola兩親性樹形分子的核酸藥物遞送係統能攜帶核酸藥物選擇性富集在腫瘤組織，並在腫瘤細胞內ROS刺激下特異性地釋放核酸，實現核酸藥物在腫瘤細胞的靶向遞送，並在宮頸癌和卵巢癌異種移植小鼠腫瘤模型、以及高侵襲性的黑色素瘤和三陰性乳腺癌轉移模型中，均展現出可媲美商業化載體的核酸遞送效率，精準調控致病基因的表達，發揮高效的抗腫瘤活性和抗腫瘤轉移效果，具有極高的臨床轉化價值。本研究成果彰顯了bola型兩親性樹形分子作為按需定製核酸藥物遞送載體的巨大潛力，為推動新型選擇性和適應性藥物遞送載體的開發奠定了研究基礎，為生物材料的開發和疾病的精準治療開辟了新的技術平台和思路。

該研究工作獲得國家重點研發計劃“政府間國際科技創新合作/港澳台科技創新合作”重點專項（No. 2018YFE0117800）、國家自然科學基金（No. 81701815）、多靶標天然藥物全國重點實驗室自主研究課題（No. SKLNMZZ202007）、歐盟地平線2020項目（No.814607）、中法“蔡元培”交流合作項目、中國留學基金委創新人才培養項目等資助。

文章鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2220787120

基於Bola型兩親性樹形分子載體平台介導的選擇性和適應性核酸藥物輸送的主要結果匯總

（供稿單位：藥物科學研究院，撰寫人：朱丹丹，審稿人：黃欣、鄭詩翌）