現行《藥品注冊管理辦法》是2007年由原國家食品藥品監督管理局頒布的，實施十多年來，從藥品研發上市的源頭有力保障了藥品安全、有效和質量可控，對提高我國藥品可及性、推動醫藥產業健康發展發揮了重要作用。在我國醫藥產業快速發展，藥品監管理念、製度與方法也日益完善的現實背景下，國家市場監督管理總局於2020年3月30日以第27號局令發布了新修訂《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱新《辦法》），自2020年7月1日起施行。新《辦法》由2007年版本的15章177條濃縮為10章126條，篇幅大大縮減，但原則、理念、內容不乏創新，呈現多處亮點。
貫徹落實“四個最嚴”要求
新《辦法》充分體現了國家加強藥品注冊環節監督管理的決心，強化全過程監管，嚴格防範和控製藥品安全風險，堅決守住藥品安全底線。
強化藥物臨床試驗過程管理
新《辦法》明確，申辦者應當定期在藥品審評中心網站提交研發期間安全性更新報告。研發期間安全性更新報告應當每年提交一次，於藥物臨床試驗獲準後每滿一年後的兩個月內提交。藥品審評中心可以根據審查情況，要求申辦者調整報告周期。對於藥物臨床試驗期間出現的可疑且非預期嚴重不良反應和其他潛在的嚴重安全性風險信息，申辦者應當按照相關要求及時向藥品審評中心報告。根據安全性風險嚴重程度，可以要求申辦者采取調整藥物臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊等加強風險控製的措施，必要時可以要求申辦者暫停或者終止藥物臨床試驗。在法律責任部分，新《辦法》規定申辦者如果存在開展藥物臨床試驗前未按規定在藥物臨床試驗登記與信息公示平台進行登記、未按規定提交研發期間安全性更新報告、藥物臨床試驗結束後未登記臨床試驗結果等信息的行為，將被責令限期改正，逾期不改正的，處一萬元以上三萬元以下罰款。
落實藥品全生命周期管理要求
落實藥品全生命周期管理對保障藥品安全至關重要，新《辦法》強化了覆蓋藥品研製、注冊和上市後監管的全生命周期管理要求；增加對GLP機構、GCP機構的監督檢查要求並強化省級藥品監督管理部門的日常監管事權；明確上市前審評與上市後評價研究的銜接，明確附條件批準藥品上市後必須完成相應工作的時限要求，對未按時限要求完成的，明確相應處理措施，直至撤銷藥品注冊證書；重視藥品注冊與藥品生產的有效銜接，確保藥品生產質量管理規範的有效落實與持續合規；采用信息化手段強化藥品注冊管理，建立藥品品種檔案，為實現藥品全生命周期的日常監管和各監管環節信息無縫銜接奠定基礎；充分發揮投訴舉報、信息公開等手段，接受社會監督，實現社會共治。
嚴厲打擊數據造假等違法違規行為，強化責任追究
數據造假等違法違規行為會嚴重威脅藥品質量安全，為確保作為審評審批核心依據的數據質量，新《辦法》在基本製度和要求部分明確提出申請藥品注冊，應當提供真實、充分、可靠的數據、資料和樣品，證明藥品的安全性、有效性和質量可控性。在法律責任部分對數據造假等違法違規行為的責任追究也予以明確，具體內容包括在藥品注冊過程中，提供虛假的證明、數據、資料、樣品或者采取其他手段騙取臨床試驗許可或者藥品注冊等許可的，按照《藥品管理法》第一百二十三條規定，不僅撤銷相關許可，處“十年內不受理其相應申請”的資格罰，還並處五十萬元以上五百萬元以下的罰款；情節嚴重的，實施雙罰製，對法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和其他責任人員，處二萬元以上二十萬元以下的罰款，十年內禁止從事藥品生產經營活動，並可以由公安機關處五日以上十五日以下的拘留。申請疫苗臨床試驗、注冊提供虛假數據、資料、樣品或者有其他欺騙行為的，按照《疫苗管理法》第八十一條規定更加嚴厲處理，以財產罰為例：對單位並處違法生產、銷售疫苗貨值金額十五倍以上五十倍以下的罰款，貨值金額不足五十萬元的，按五十萬元計算（即可以處最低七百五十萬元罰款），對個人（法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和關鍵崗位人員以及其他責任人員）沒收違法行為發生期間自本單位所獲收入，並處所獲收入百分之五十以上十倍以下的罰款。
創新與仿製並重 提升藥品可及性
明確藥品加快上市程序，完善我國創新藥物研發上市政策環境
新《辦法》中專門設置第四章“藥品加快上市注冊程序”，通過明確突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優先審評審批程序和特別審批程序，對基於不同原因而需要加快上市進程的藥物設置了四個差異化的加快上市通道。明確了每類加快上市注冊程序的適用範圍、申報和審批程序以及支持政策等內容，顯著提高了相關程序執行過程中的可操作性，對於鼓勵我國創新藥物研發，加快新藥上市具有重要的推動作用。尤其是在全球抗擊新冠肺炎疫情的大背景下，相關製度的實施可以使得監管部門更好地依法對疫情防治所需的藥品實行特別審批，加快相關藥品的上市進程。
明確創新與仿製並重的原則，積極推動仿製藥發展
新《辦法》的總則部分明確以臨床價值為導向，鼓勵研究和創製新藥，積極推動仿製藥發展。明確仿製藥應當與參比製劑質量和療效一致，並提出國家藥品監督管理局建立收載新批準上市以及通過仿製藥質量和療效一致性評價的化學藥品目錄集。對於仿製藥等，根據是否已獲得相應生產範圍藥品生產許可證且已有同劑型品種上市等情況，基於風險進行藥品注冊生產現場核查、上市前藥品生產質量管理規範檢查，多措並舉，共同促進仿製藥質量和療效的提升，推動仿製藥產業的良性健康發展。
基於“分類管理”的藥品注冊管理模式
新《辦法》充分體現出基於“分類管理”理念的藥品注冊管理模式創新。
創新藥品注冊分類
在充分關注中藥、化學藥和生物製品的特性並兼顧現代和傳統藥的前提下，新《辦法》按照中藥、化學藥和生物製品等進行分類注冊管理。其中，中藥注冊按照中藥創新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥複方製劑、同名同方藥等進行分類；化學藥注冊按照化學藥創新藥、化學藥改良型新藥、仿製藥等進行分類；生物製品注冊按照生物製品創新藥、生物製品改良型新藥、已上市生物製品（含生物類似藥）等進行分類。境外生產藥品的注冊申請，按照藥品的細化分類和相應的申報資料要求執行，也即注冊分類中不再區分“進口”，而是執行統一的審評標準和質量要求，為我國醫藥產業融入全球供應鏈體係奠定基礎。
多樣化的藥品上市許可選擇，彰顯注冊管理的科學性
根據擬申請上市藥品的不同特點，新《辦法》第三十四條至三十六條設置了三條藥品上市許可路徑。申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究，確定質量標準，完成商業規模生產工藝驗證，並做好接受藥品注冊核查檢驗的準備後，提出藥品上市許可申請，按照申報資料要求提交相關研究資料；對於經申請人評估，認為無需或者不能開展藥物臨床試驗，符合豁免藥物臨床試驗條件的，申請人可以直接提出藥品上市許可申請，當然這主要是針對仿製藥、按照藥品管理的體外診斷試劑以及其他符合條件的情形的；而針對部分符合條件的非處方藥可以直接提出上市許可申請。毫無疑問，基於不同的情形賦予不同的路徑選擇，其科學性一定大大提升。
對藥品上市後變更實行分類管理
新《辦法》基於風險管理的理念，按照影響藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響程度對藥品上市後的變更實行分類管理，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更。對於藥品生產過程中的重大變更，藥品說明書中涉及有效性內容以及增加安全性風險的其他內容的變更，持有人轉讓藥品上市許可等持有人應當以補充申請方式申報，經批準後實施；對藥品生產過程中的中等變更以及藥品包裝標簽內容的變更等，持有人應當在變更實施前，報所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門備案；對於藥品生產過程中的微小變更等，持有人應當在年度報告中報告。
強化主體責任提高審評審批效率
優化臨床試驗管理
新《辦法》將臨床試驗機構的審批式管理改為備案管理，提出藥物臨床試驗應當在具備相應條件並按規定備案的藥物臨床試驗機構開展。新《辦法》明確了臨床試驗申請的默示許可製，對藥物臨床試驗申請應當自受理之日起六十日內決定是否同意開展，並通過藥品審評中心網站通知申請人審批結果；逾期未通知的，視為同意，申請人可以按照提交的方案開展藥物臨床試驗。申請人擬開展生物等效性試驗的，應當按照要求在藥品審評中心網站完成生物等效性試驗備案後，按照備案的方案開展相關研究工作。新《辦法》“雙備案”規定，很好踐行了“放管服”的要求，強化臨床試驗機構和申請人主體責任意識和責任擔當；而默示許可則是行政機關（審評機構）自加壓力、嚴格要求、盡心履職的表現，是行政機關勇於擔當的力證。
建立關聯審評審批製度
為減少審批事項，提高審評審批效率並進一步明確藥品製劑申請人的主體責任，新《辦法》建立了化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器關聯審評審批製度。在審批藥品製劑時，對化學原料藥一並審評審批，對相關輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器一並審評。藥品審評中心建立化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器信息登記平台，對相關登記信息進行公示，供相關申請人或者持有人選擇，並在相關藥品製劑注冊申請審評時關聯審評。建立原、輔、包（容器）的關聯審評，在提升監管效率的同時，毫無疑問，也對藥品製劑注冊申請人對有關供應商的審計能力提出了挑戰。
基於風險開展藥品注冊核查
在新《辦法》中，藥品注冊研製現場核查不再是“必經”程序，而是由藥品審評中心根據藥物創新程度、藥物研究機構既往接受核查情況等，基於風險決定是否開展藥品注冊研製現場核查，更多地體現風險管理理念在注冊核查中的應用。藥品審評中心根據申報注冊的品種、工藝、設施、既往接受核查情況等因素，基於風險決定是否啟動藥品注冊生產現場核查。對於創新藥、改良型新藥以及生物製品等，應當進行藥品注冊生產現場核查和上市前藥品生產質量管理規範檢查；對於仿製藥等，根據是否已獲得相應生產範圍藥品生產許可證且已有同劑型品種上市等情況，基於風險進行藥品注冊生產現場核查、上市前藥品生產質量管理規範檢查。
更加重視有因檢查，做到有的放矢
新《辦法》規定，藥品審評中心在審評過程中，發現申報資料真實性存疑或者有明確線索舉報等，需要現場檢查核實的，應當啟動有因檢查，必要時進行抽樣檢驗。在藥品審評、核查過程中，發現申報資料真實性存疑或者有明確線索舉報，或者認為有必要進行樣品檢驗的，可抽取樣品進行樣品檢驗。審評過程中，藥品審評中心可以基於風險提出質量標準單項複核。
構建藥品審評溝通及救濟機製
為更好地促進注冊申請人與藥品監管部門的溝通，解決藥品注冊中的問題和難點，提高藥品注冊申請與審評審批效率，新《辦法》明確了藥品審評的溝通機製，即在藥品研製和注冊過程中，藥品監督管理部門及其專業技術機構給予必要的技術指導、溝通交流、優先配置資源、縮短審評時限等政策和技術支持。申請人在藥物臨床試驗申請前、藥物臨床試驗過程中以及藥品上市許可申請前等關鍵階段，可以就重大問題與藥品審評中心等專業技術機構進行溝通交流。藥品注冊過程中，藥品審評中心等專業技術機構可以根據工作需要組織與申請人進行溝通交流。
針對藥品注冊申請審評審批中可能存在的爭議，新《辦法》也優化了救濟途徑。在藥品注冊期間，對於審評結論為不通過的，藥品審評中心應當告知申請人不通過的理由，申請人可以在十五日內向藥品審評中心提出異議。藥品審評中心結合申請人的異議意見進行綜合評估並反饋申請人；申請人對綜合評估結果仍有異議的，藥品審評中心應當按照規定，在五十日內組織專家谘詢委員會論證，並綜合專家論證結果形成最終的審評結論。藥品注冊申請審批結束後，申請人對行政許可決定有異議的，可以依法提起行政複議或者行政訴訟。
全麵實施藥品上市許可持有人製度
2019年新修訂的《藥品管理法》全麵實施藥品上市許可持有人製度是一項重大的根本性改革措施，新《辦法》進一步對實施藥品上市許可持有人製度進行了細化規定。新《辦法》指出，申請人取得藥品注冊證書後，即為藥品上市許可持有人。新《辦法》對於持有人有關注冊管理法律責任進行了界定，內容涵蓋藥品注冊證書有效期內持有人應當持續保證上市藥品的安全性、有效性和質量可控性；藥品批準上市後，持有人應當按照國家藥品監督管理局核準的生產工藝和質量標準生產藥品，並按照藥品生產質量管理規範要求進行細化和實施；持有人應當主動開展藥品上市後研究，對藥品的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證，加強對已上市藥品的持續管理和改進；持有人應當在藥品注冊證書有效期屆滿前六個月申請再注冊等。
誠然，新《辦法》的順利實施離不開操作層麵規範性文件的支持，尤其是藥品注冊分類及注冊申報要求等細則。目前國家藥監部門正在製定中藥、化學藥和生物製品的注冊分類及申報資料要求、變更分類及申報資料要求、再注冊申報資料要求、持有人變更上市許可等配套文件。
來源：2020年04月09日 中國醫藥報
通訊員：邵蓉、顏建周